임상시험평가지침-4

Version: 1.0

Date : 2007. 5

소아를 대상으로 하는 임상시험 평가지침

2007. 5.

의약품본부

기관계용의약품팀

임상시험은 여러 상황에서 다른 자료가 얻어지는 복잡한 시험이므로, 각 시험을 위한 구체적인 사항을 본 지침에서 모두 규정할 수는 없습니다. 본 지침은 임상시험수행의 일반적인 원칙을 제시한 것입니다.

이 원칙은 현재까지의 경험과 과학적 사실에 근거한 것이므로 새로운 과학적 근거가 있을 경우 언제든지 개정될 수 있으며 이러한 사항이 있을 경우 식품의약품안전청에 의견을 제시하여 주시기 바랍니다.

또한, 이 지침은 법적인 책임을 가지지 않으며 단지 임상시험에 대한 식품의약품안전청의 최근 입장을 기술하고 있는 것으로서 특별하게 규정하거나 법적으로 요구하고 있는 사항은 아니라면 단지 권고사항입니다. 이 지침에서 사용하는 용어는 제안한다거나 권고한다는 것을 의미하며 반드시 요구하는 것은 아닙니다. 또한 이 지침은 생물학적 제제의 경우 적용되지 않을 수도 있습니다.

※ 본 지침에 대한 의견이 있을 경우 식품의약품안전청 의약품본부 기관계용의약품팀으로 문의하시기 바랍니다.

전화번호 02-380-1709, 10

팩스 02-380-1708

목     차

I. 서 론 …………………………………………………………… 1

1. 일반사항  ……………………………………………………… 1

II. 소아를 대상으로 하는 임상시험  ………………………… 2

1. 소아 의약품 개발단계에서의 고려사항 ……………………… 2

2. 소아 의약품의 제형 및 처방  ………………………………… 3

3. 소아 임상연구 시기 …………………………………………… 3

4. 소아 시험에 포함시킬 소아환자의 연령분류 ………………… 5

5. 연구의 종류 …………………………………………………… 9

5.1.  약동학 연구   ……………………………………………… 11

5.1.1. 연구디자인  ……………………………………………… 11

5.1.2. 연구방법    ……………………………………………… 12

5.1.3. 시료수집   ……………………………………………… 13

5.1.4. 시료분석  ……………………………………………… 14

5.1.5. 공변량 분석    …………………………………………… 14

5.1.6. 자료 분석   ……………………………………………… 14

5.2.  유효성 평가  ……………………………………………… 16

5.3. 안전성 평가 ……………………………………………… 16

5.4. 시판 후 정보  …………………………………………… 17

6.  소아 연구에서의 윤리적 고려사항  …………………………… 17

6.1.  시험자  …………………………………………………… 17

6.2.  임상시험심사위원회 ……………………………………… 18

6.3. 피험자 모집 ……………………………………………… 18

6.4. 피험자 동의 ……………………………………………… 18

6.5. 유익성 및 위험성 평가  ………………………………… 19

6.6. 위험성 최소화 …………………………………………… 20

6.7. 스트레스 최소화 ………………………………………… 20

소아를 대상으로 하는 임상시험 평가지침

I. 서론

본 평가지침은 소아를 대상으로 하는 임상시험의 대상, 시험계획 및 고려사항 등 임상시험 실시에 관한 권고사항을 업계에 제공함과 동시에 관련 임상계획서의 평가에 이를 활용하여 소아에서의 임상시험을 표준화, 국제화하고, 약물 사용에 대한 안전성, 유효성을 확보할 뿐만 아니라 나아가 소아용의약품의 개발을 촉진하는 데 그 목적이 있다.

1. 일반사항

1) 소아는 취약한 집단으로, 성인의 축소판이 아니라 연령에 따라 고유한 특징을 가진다는 특징이 있으며, 소아에 대한 연령구분은 현재까지 통일되어 있지 않으나 본 지침에서의 소아는 ICH 구분에 따라 신생아 (0 ～ 27일), 영유아 (28일 ～ 23개월), 아동 (2세 ～ 11세), 청소년 (12세 ～ 18세)을 포함한 것을 뜻한다.

2) 소아 환자에게는 소아 사용이 적절히 평가된 약물을 사용하여야 한다. 소아 환자를 위한 안전하고 효과적인 약물요법을 위해서는 다양한 연령대의 소아에 대하여 소아용 의약품의 적정한 사용정보와 처방을 개발해야 한다. 처방 및 소아임상 설계의 개선은 소아용의약품의 개발을 촉진하는데 도움이 될 수 있다.

3) 성인의 질병 또는 상태를 고려하여 개발된 후에 소아에게 사용하고자 하는 의약품의 경우는 의약품 개발과정 중 소아환자에서의 의약품 효과에 대한 정보를 얻는 것을 중요한 목표로 소아환자군이 보통 포함되어야 한다. 이러한 목표는 임상시험에 참여하는 소아환자의 복지를 침해하지 않고 달성되어야 하며 회사, 관련기관, 연구기관과 사회 모두 이러한 윤리적인 의무감을 지녀야 한다.

II. 소아를 대상으로 하는 임상시험

1. 소아 의약품 개발단계에서의 고려사항

소아에게 사용하고자 하는 의약품을 개발할 때 적정한 사용에 대한 정보를 제공하기 위한 소아 임상 연구의 시작시기는 3.항에 기술하였다. 임상프로그램의 시기와 연구에 대해서는 의약품 개발 초기단계에 규제 기관에 자문하고 그 이후 주기적으로 자문하는 것이 필요하다. 이 때 소아 임상시험으로 성인 연구의 완료 및 성인을 위한 의약품의 사용이 지연되는 것은 아니다.

의약품의 소아 임상계획의 진행 방향과 특성을 결정하는데 고려해야 할 사항들은 다음과 같다.

치료대상 증상의 소아집단에서의 발생률

치료대상 증상의 중대성

소아집단에서 치료대상 증상에 대한 대체요법의 사용 가능성 및 적합성 (대체 요법의 유효성과 소아 특이적인 안전성 문제를 포괄한 유해반응 프로필 포함)

해당의약품이 신물질 또는 물성이 알려진 계열 의약품의 일종인지 여부

해당의약품이 특정한 소아 적응증을 가지고 있는지 여부

소아 특이적 평가지표 개발의 필요성

해당의약품의 치료예측 소아환자의 연령대

비임상 안전성 문제를 포함한 ‘성장’이라는 소아 고유의 특징을 반영한 안전성 고려사항

소아 처방 개발을 위한 잠재적 필요성

위 사항들 중 가장 중요한 고려사항은 치료대상 증상의 중대성 또는 생명을 위협하는 질환 여부이다. 이러한 경우 소아 연구는 상대적으로 조속히 시작하는 것이 권장된다.

소아임상프로그램을 뒷받침하는 비임상시험 정보는 International Congress Harmonization (ICH) M3에 언급되어 있으며 반복투여독성, 생식독성, 유전독성시험이 보통 가능하다. 발육기 동물 연구는 진행 중이거나 이미 완료된 독성 연구 결과를 바탕으로 상황에 따라 그 필요성을 고려해야 한다. 소아 연구를 위한 가장 의미있는 안전성 정보는 성인의 노출 결과로부터 보통 얻어진다는 것에 주목해야 한다.

2. 소아 의약품의 제형 및 처방

소아용 제형 및 처방은 용량의 정확성과 소아 환자의 복약순응도를 높이는데 필요하다. 경구제제의 경우 지역, 국가별로 다른 종류의 처방, 착향제, 착색제가 사용될 수 있으며, 액제, 현탁제, 츄어블정 등과 같은 몇가지 제형이 여러 연령대의 소아 환자를 위해 필요하거나 바람직 할 수 있다.

여러 제형에 따라 다양한 농도의 의약품이 필요할 수 있으며 약물송달시스템의 개발도 고려할 수 있다.

주사제의 경우 정확하고 안전한 용량 적용이 가능하도록 적절한 농도로 개발되어야 한다. 일회용 바이알로 공급되는 의약품은 적정 용량의 일회 투약 포장을 고려해야 한다.

몇몇 첨가제의 독성은 소아 연령군간, 소아-성인간 다양할 수 있다 (예. 벤질알코올은 미숙아에서 독성을 나타낸다). 주성분 및 첨가제 종류에 따라 신생아에게 의약품을 적절히 사용하기 위해서는 새로운 처방 (formulation) 또는 기존 처방의 감량에 대한 적정한 정보가 요구될 수 있다.

3. 소아 임상연구 시기

임상 개발과정 중 소아 임상 연구 시기는 대상의약품, 치료대상 질병의 종류, 안전성 고려사항, 대체요법의 안전성과 유효성에 따라 결정된다. 소아 처방 개발은 어렵고 많은 시간이 걸릴 수 있기 때문에 의약품 개발단계 초기에 이러한 처방의 개발을 고려하는 것이 중요하다.

소아 임상 연구 시기는 의약품의 종류에 따라 아래와 같은 세 가지 경우로 나누어 생각할 수 있다.

1) 소아 다발질환 및 소아 특이질환 치료를 위한 의약품

이 경우는 일반적으로 성인에게서 얻는 초기 안전성 및 내약성에 관한 자료를 제외한 모든 개발 프로그램이 소아에게서 수행되어야 한다.

초기단계부터 소아에게만 연구가 수행되는 것이 타당한 의약품의 경우도 있다. 예를 들어 신생아의 호흡곤란증후군을 위한 계면활성제 의약품이나 소아 특이 대사 혹은 유전질환 치료제가 이에 포함된다.

2) 성인과 소아 모두에게서 발생하는 중대하거나 생명을 위협하는 질환 치료를 위한 의약품 (대체요법이 제한적이거나 없는 경우)

중대하거나 생명을 위협하는 질환 치료약의 경우 소아 연구는 상대적으로 조속히 시작할 필요가 있다. 이 경우 의약품 개발에 있어 소아환자에 대한 연구는 초기 안전성 결과 평가 및 잠재적인 유익성의 증거를 바탕으로 초기단계에 시작되어야 한다. 소아 연구 결과는 시판 적용을 위한 축적자료의 일부이어야 하고, 이것이 불가능할 경우 소아에 대한 정보 부족에 대해 상세히 설명하여야 한다.

3) 기타 질병 및 증상 치료를 위한 의약품

이 경우 해당의약품이 소아환자에게서 사용되더라도 위의 1), 2)의 경우에 비해 시급성이 적으므로 소아 연구는 임상개발의 후기 임상단계에서 보통 시작하거나, 안전성에 의구심이 있을 경우는 성인에서 시판 후 경험으로 많은 정보가 모아진 이후 수행된다. 개발사는 소아에 대한 임상연구 계획을 명확히 수립하고 임상연구 시기의 타당성을 확보해야 한다.

3)에 해당하는 의약품의 경우 보통 소아에서의 시험은 성인의 제 2상 또는 제 3상 임상시험 시기에 비로소 시작된다. 따라서 대부분의 경우 허가승인 자료제출 시점에는 단지 제한적인 소아 정보만이 존재하고, 시판 이후 더 많은 정보가 얻어진다. 많은 신물질이 유효성 부족 또는 허용할 수 없는 이상반응양상을 이유로 성인의 제 1상과 제 2상 도중 또는 그 이후 개발이 중단되므로, 너무 초기 단계에서의 소아 환자에 대한 임상연구는 유익성이 없는 약물의 불필요한 노출을 가져올 수 있다.

그러나, 심각한 질환이 아니더라도 해당의약품이 소아 환자에게 유용성이 기대되는 경우, 임상연구의 초기부터 소아에 대한 임상시험이 시작되어 소아에서의 결과가 허가승인 시 제출되는 것을 권장한다. 소아에 대한 정보가 부족한 경우는 상세히 설명하여야 한다. 유익성/위험성의 경중 및 소아 연구의 시작시점을 결정하는 치료적 필요성을 주의해서 평가하는 것이 중요하다.

4. 소아 시험에 포함시킬 소아 환자의 연령 분류

일반적으로 소아집단의 연령은 출생부터 18세까지로 여겨진다. 소아집단의 연령 구분은 명확하게 확립되어 있지 않지만 연령 분류는 소아환자의 연구계획을 세우는데 기본이 된다. 연령군은 의약품의 약리, 다양한 연령군에서의 질병의 발현 및 치료에 대한 반응의 측정 가능성에 따라 유연하게 정의해야 한다. 임상연구 및 결과를 어떻게 연령에 따라 구분해야 하는지에 대한 결정은 소아발육생리 및 약리를 고려해야 한다. 따라서 어떠한 연구가 현재의 소아 약리학적 지식을 반영한다는 것을 보장하기 위해서는 유연성 있는 접근이 필요하다. 연구 연령대는 대상의약품에 따라 특이적이며 타당하여야 한다.

대상의약품의 배설과정이 잘 정립되어 알려져 있다면 약물동태학 평가를 위한 연령구분은 배설이 유의적으로 변화를 나타내는 전환점을 선택할 수 있다. 때로는 넓은 연령대에서 결과를 수집하고 공변량으로서 연령의 효과를 관할하는 것이 더 적절할 수도 있다. 유효성 평가를 위해 다른 연령대의 소아 환자들에게 다른 평가지표가 적용될 수 있고, 그 연령군은 아래에서 분류한 연령군과 일치하지 않을 수도 있다. 소아집단을 여러 개의 연령군으로 나누는 것은 필요환자수를 불필요하게 증가시킬 수 있으며, 장기간의 연구인 경우 소아환자는 한 연령군에서 다른 연령군으로 이동하는 경우도 있으므로 연구 및 통계계획은 연령군의 환자수 변화를 고려해야 한다.

다음은 ICH의 연령 분류를 예시하였다.

< ICH 분류에 의한 소아 연령군 구분 >

1) 조산아 (preterm newborn infants)

2) 신생아 (term newborn infants, 0～27일)

3) 영유아 (infants and toddlers, 28일～23개월)

4) 아동 (children, 2세～11세)

5) 청소년 (adolescents, 12～18세)

청소년의 상한연령은 16 ~ 18세로 국가별로 차이 있음. 한국의 경우 통상 성인 임상은 만 18세부터 피험자 선정이 가능함.

1) 조산아 (preterm newborn infants)

조산아를 위한 의약품 연구는 조산아 고유의 병태생리와 치료반응 때문에 특별한 주의가 요구된다. 조산아 연구에 필요한 복잡한 윤리적 고려사항들로 인해 신생아 전문가 및 약리학자의 경험 정보와 함께 신중한 프로토콜 개발이 요구된다. 성인에 대한 연구 혹은 보다 고연령의 소아 환자로부터 얻은 유효성을 조산아에게 추정하는 경우는 극히 드물다.

조산아 군은 동질한 환자그룹이 아니다. 임신 25주, 500 g 조산아는 임신 30주, 1,500 g 조산아와는 다르다. 저체중아는 미성숙 및 발달 지연 여부에 따라 구분된다. 이러한 환자군에서 고려해야 할 중요사항에는 다음과 같은 것들이 포함된다.

￭ 출생시 재태기간 및 출생후 연령 (보정연령)

￭ 신장 및 간장 배설기관의 미성숙도

￭ 단백결합 및 치환 (특히 빌리루빈)

￭ 대상의약품의 중추신경계 투과성

￭ 특이적인 태아 질환상태 (예. 신생아의 호흡곤란증후군 (respiratory distress syndrome), 동맥관개존증(動脈管開存症, patent ductus arterious), 원발성 폐고혈압증 (primary pulmonary hypertension))

￭ 조산아의 특이적인 감수성 (예. 괴사소장대장염 (necrotizing enterocolitis), 뇌실내 출혈 (intraventricular hemorrhage), 미숙아 망막병증 (retinopathy of prematurity))

￭ 만성노출 시 다양한 용량 요법을 요하는 모든 생리, 약리과정의 신속 다양한 성숙

￭ 대상의약품 및 다른 화학물질의 경피 흡수

조산아군을 위한 연구계획은 다음과 같은 것을 고려해야 한다.

￭ 체중 및 연령 (재태기간 및 생후연령) 분류

￭ 미량 혈류량 (500 g 조산아의 혈류량은 40 mL)

￭ 시험기관당 제한된 피험자수 및 시험기관간 조산아 관리의 차이

￭ 결과 평가의 어려움

2) 신생아 (term newborn infants, 0 ～ 27일)

신생아는 조산아에 비해 발생학적으로 더 성숙하나, 위의 조산아에서 언급되었던 대부분의 생리 및 약리학적 원칙이 신생아에게도 적용된다. 체수분량, 지방함량, 체표면적-체중 비율이 다르므로 고연령 소아와 대상의약품의 분포용적이 다를 수 있다. 혈뇌장벽 (blood brain barrier)이 완전히 성숙하지 않아 대상의약품과 내인성물질 (예. 빌리루빈)이 중추신경계로 침입하여 독성을 나타낼 수 있다. 대상의약품의 경구흡수는 고연령의 소아에 비해 예측가능성이 낮다. 신, 간배설기관은 미성숙하고 급속히 변화하고 있으므로 생후 첫 몇 주에 걸쳐 용량 조절이 필요하다. 의약품 독성에 대한 감수성 증가의 많은 예가 이러한 제한된 배설에 기인한다 (예. 클로람페니콜 회색증후군). 한편으로 신생아는 고연령군에 비해 몇몇 유해사례 (예. 아미노글리코시드 신독성)에 있어 감수성이 덜 예민하기도 하다.

3) 영유아 (infants and toddlers, 28일 ～ 23개월)

이 시기는 중추신경계의 성숙, 면역계 발달 및 체중증가가 급격하게 이루어지는 시기이고 경구흡수를 더욱 신뢰할 수 있게 된다. 간 및 신 배설기능이 급속히 성숙되는 시기이며 1 ～ 2세까지는 mg/kg로 표현한 의약품의 배설이 대부분 성인의 수치를 상회한다. 성숙의 진행양상은 특정한 배설경로들에 좌우되고, 그 성숙 정도에 있어서는 대개 상당한 개인차가 나타난다.

4) 아동 (children, 2세 ～ 11세)

성인의 수치를 능가할 정도로 대부분의 의약품의 배설경로 (간 및 신)가 성숙된다. 의약품 배설에 있어서의 변화는 특정 배설경로들의 성숙도에 좌우된다.

성장과 발달에 미치는 대상의약품의 효과를 조사하기 위한 특별한 전략이 프로토콜상 필요하다. 아동기에는 중추신경계를 활성화시키는 약물에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있는 정신운동 발달의 주요한 변화들이 완성된다. 취학 및 인지, 운동능력의 발달은 아동의 능력에 영향을 미쳐 몇가지 종류의 유효성시험에 참여할 수 있을 정도가 된다. 아동에게 미치는 대상의약품의 영향을 측정하는데 있어 유용한 고려인자는 골격 성장, 체중증가, 학교출석 및 학교생활 등이다. 환자 모집은 이 카테고리 내의 연령대를 적절히 대표해야 하고, 평가를 위해 충분한 수의 카테고리 내에서 상대적으로 더 어린 환자를 확보하는 것이 중요하다.

이 카테고리 내에서 연령에 의한 분류는 흔히 불필요하고, 약물동력학적 및/또는 유효성 지표를 바탕으로 환자를 분류하는 것이 적절하다.

아동군의 경우 2 ～ 4세 아동의 약동학은 이 연령군내에서 가장 예측이 불가능하다. 효소 수치로 본 간성숙에 대한 정보가 증가함에 따라 특히 고연령 아동에 있어 간장과 체중간 상관관계에 기초한 예측이 가능하다.

사춘기의 시작은 각 아동간 현저하게 다르다. 사춘기의 시작은 매우 중요하고 소녀들에게 더 먼저 나타나서 정상적인 사춘기의 시작은 만 9세 경이다. 사춘기는 의약품을 대사시키는 효소 활성에 영향을 줄 수 있어 mg/kg로 기재한 몇몇 의약품 (예. 테오필린)의 필요 용량이 현저하게 감소될 수 있다. 경우에 따라서는 사춘기 전후 환자 연구를 통해 어떠한 대상의약품에 미치는 사춘기의 영향을 특별히 평가하는 것이 적절할 수 있다. 그렇지 않은 경우라면, 사춘기 발달 단계를 적절히 기록하거나 사춘기의 생물학적 지표를 얻고 사춘기 변화의 잠재적인 영향을 보기 위해 자료를 확인하는 것이 적절할 수 있다.

5) 청소년 (adolescents, 12 ～ 18세)

이 시기는 성적 성숙시기이므로 약물이 성호르몬의 작용 및 발달을 저해할 수 있다. 연구에 따라서는 임신반응검사와 성적활성 관찰과 피임제 사용이 적절할 수 있다.

이 시기는 또는 급속한 성장과 계속적인 신경인지발달의 시기이다. 사춘기의 시작을 늦추거나 촉진할 수 있는 약물 및 질병은 성장 양상을 변화시켜 사춘기의 급격한 성장에 큰 영향을 가져와 궁극적인 키에 영향을 미칠 수 있다. 인지 및 감정변화를 야기하는 것은 임상시험 결과에 잠재적인 영향을 가져올 수 있다.

많은 질병은 또한 사춘기 부근의 호르몬 변화에 의해 영향을 받는다 (예. 당뇨병의 인슐린저항성 증가, 초경부근의 발작 반복, 편두통의 빈도 및 정도 변화 및 천식 악화). 따라서 호르몬 변화는 임상시험 결과에 영향을 미칠 수 있다.

이 연령군의 청소년은 자기 자신의 건강과 투약에 있어서 책임을 가지고 있다. 복약 미순응은 특별한 문제 (특히 대상의약품이 외모에 영향을 미치는 경우 (예. 스테로이드)에 더욱 그러하다) 로 임상시험에서 복약순응도의 확인은 중요하다. 또한 일반의약품, 알코올, 담배의 기호사용을 특별히 고려해야 한다.

청소년군의 연령상한은 국가별로 다양 (16 ～ 18세)하다. 복약 순응도가 문제점으로 존재하기는 하지만 성인의 임상시험에 상위연령의 청소년을 포함시키는 것이 가능하다. 청소년 환자를 대상으로 하는 시험 (성인에 포함되어 있든지 독립 프로토콜이든지 간에)은 청소년에 대한 지식과 경험이 있는 연구자가 수행할 것을 고려한다.

약동학 측면에서는 청소년은 보통 성인의 약동학과 유사하다.

5. 연구의 종류

의약품을 한 지역, 국가의 소아환자를 대상으로 연구하는 경우에는 다른 지역, 국가에서 결과를 추정할 때 영향을 미치는 내인적(예. 약물유전학적) 및 외인적(예. 다이어트) 요인 (ICH E5의 내인적 및 외인적 민족적 요인)을 고려해야 한다.

성인에게 연구되어 승인된 의약품을 동일한 적응증으로 소아에게 사용하려 할 때, 질병상태가 성인과 소아환자에게 비슷하고, 치료의 효과를 비교할 수 있다면 성인의 유효성 결과로부터의 추정이 적절할 수 있다. 이러한 경우 해당의약품을 사용하려는 모든 소아환자 연령대에서 약동학시험을 수행하여 성인에게 관찰되는 것과 비슷한 혈중농도를 갖는 소아 용량의 선정이 가능하게 되고, 기존의 성인 임상시험 결과를 함께 고려하여 적절한 사용 정보를 제공할 수 있다. 이러한 연구를 선택할 때 성인의 약물동태 자료는 소아임상 계획에 활용할 수 있어야 한다.

의약품을 상대적으로 고연령인 소아에게 연구되어 승인된 동일한 적응증으로 보다 저연령의 소아에게 사용하려 할 때, 질병상태가 서로 비슷하고, 치료요법의 효과를 서로 비교할 수 있다면 고연령 소아로부터 보다 저연령의 소아에게로 유효성 결과를 추정하는 것이 가능할 수 있다. 이 경우 그 의약품을 사용하려는 소아환자 연령군에서의 약동학시험이 이전의 고연령 소아의 임상시험 결과와 함께 고려되어 소아 사용을 위한 적절한 사용 정보를 제공할 수 있다.

혈중농도가 효력과 대응하지 않는 것으로 알려져 있거나 추정될 때 또는 소아와 성인간의 농도-반응관계가 다를 것으로 예상되는 의약품에서는 약동학에 근거한 연구가 불충분할 수 있다. 이러한 경우는 임상 또는 약리연구가 보통 수행될 수 있다.

소아환자에서의 질병과정 및 치료요법을 비교할 때 성인과 유사할 것으로 예상되나 적절한 혈중농도가 불확실한 경우, 유효성을 확인하고 약력학적 효과를 나타내는데 필요한 용량과 농도를 정하기 위해 임상적 유효성과 관계된 약력학적 효과를 측정하는 것이 가능하다. 이러한 연구는 소아환자에서 대상의약품의 사용이 원하는 치료적 효과를 나타낸다는 확신을 증가시킨다. 따라서, 안전성 및 기타 관련된 연구와 함께 약동/약력학 (PK/PD) 연구로서 치료적 탐색 및 치료적 확증 임상시험을 갈음할 수도 있다.

소아에게서 의약품의 새로운 적응증을 찾고 있거나, 소아와 성인에서의 치료법과 질병의 진행이 다른 양상을 보일 경우는 소아를 대상으로 하는 치료적 탐색 및 치료적 확증 임상시험이 추천된다.

5. 1. 약동학 연구

5.1.1. 연구디자인

약동학 연구는 보통 처방개발을 뒷받침하고, 여러 다른 연령군에 추천용량을 입증하기 위한 약동학 파라미터들을 결정하기 위해 수행된다. 보통 소아집단에서의 약동학시험은 소아의 용법․용량을 어떻게 성인에게 안전하고 유효한 전신노출과 거의 같은 정도로 조절하는지를 결정한다. 소아집단에서의 의약품 사용 의도에 따라 용량조절할 모든 소아연령군에서 연구가 수행되어야 한다. 소아처방과 성인경구처방간의 상대적인 생물학적 이용률 비교는 보통 성인에게서 수행되고, 의약품이 사용되기 원하는 소아환자 연령군에서 용량결정을 위한 결정적인 약동학 연구는 그 소아집단에서 수행해야 한다.

소아에서의 약동학 연구는 보통 그 질병을 가진 환자를 대상으로 수행되어야 한다. 이 경우 정상인을 대상으로 한 연구보다 피험자간 차가 더 크게 나타나지만 그 결과는 임상적 사용을 더 잘 반영한다.

성인에서 선형 약물동태를 보인 의약품은 소아를 대상으로하는 단회투여시험으로 보통 소아집단에서의 적절한 약물동태 평가가 가능하여 용량결정을 위한 충분한 정보를 제공할 수 있다. 바람직하다면 채취빈도를 낮춘 반복투여 약동학 연구로 이를 확증할 수 있다. 성인의 흡수, 분포, 배설에서 비선형을 나타내거나 성인의 단회 및 반복투여 간에 효력지속 기간의 차이가 있는 경우는 소아집단에서 반복투여에 의한 항정상태 (steady-state) 확인이 필요하다. 이러한 연구는 성인의 약동학 파라미터 정보가 도움이 될 수 있다. 대상의약품의 배설경로 (신 또는 대사)에 대한 정보 및 이 과정들의 연령에 따른 변화를 이해하는 것이 소아연구를 계획하는데 흔히 도움을 줄 수 있다.

신생아 및 영유아에게 투여되는 용량의 안전성에 대해서는 제한된 정보만 존재할 수 있기 때문에 최초시험에서의 용량은 면밀한 고려가 필요하다. 이 때의 고려인자로는 (1) 성인처방에 대한 소아처방의 상대적인 생물학적 이용률, (2) 소아집단의 연령, (3) 의약품의 치료지수 (therapeutic index), (4) 성인집단으로부터 얻은 약물동태자료, (5) 소아연구집단의 신체치수 등이 있다. 초기용량은 성인 용량으로부터 외삽한 체중당 투여량 (mg/체중(kg)) 또는 체표면적당 투여량 (mg/체표면적(m2))에 근거해야 한다. 성인에서의 흡수․분포․대사․배설에 대한 정보는 목표로하는 소아연구집단의 생리적 발달에 대한 이해와 함께 예측 초기용량을 조정하기 위해 사용되어야 한다. 위에서 말한 고려인자 및 소아투약경험이 있느냐에 따라 성인 노출로부터 계산된 용량의 일부를 투여하는 것을 우선 고려해야 한다. 계속적인 임상 관찰과 의약품 및/또는 그 대사체의 체액 중 신속한 분석을 통해 계속적인 용량 조절이 가능해야 한다.

소아에게 사용되는 대부분의 의약품의 추천용량은 최대성인용량까지의 체중당 투여량(mg/kg)에 근거한 것이다. 체표면적당 투여량(mg/m2)에 근거한 용량을 택하는 경우가 있기는 하지만, 임상경험상 키 (특히 작은 아동 및 영유아)를 재거나 체중과 키로부터 체표면적을 계산할 때 오류가 흔히 발생한다. 몇몇 처방(예. 항암제 등 좁은 치료역을 가진 처방)에서는 체표면적에 의한 용량이 필요할 수 있으나 정확한 용량계산에 특별히 주의해야 한다.

5.1.2. 연구방법

약동학 평가를 위한 두가지 기본 방법으로 일반 약동학 연구와 집단 약동학 연구가 있다.

가. 일반 약동학 연구 (standard pharmacokinetic approach)

일반 약동학 연구는 약동학 평가를 위한 유용한 방법으로 비교적 적은 수 (예. 6 ～12명)의 피험자를 대상으로 약물을 단회 또는 반복투여를 하고 상대적으로 빈번하게 혈액을 채취하고 경우에 따라 뇨 샘플을 채취한다. 흡수와 반감기에 따라 정한 특정한 간격으로 샘플을 채취하여 총 및/또는 미결합된 약물 및 관련 대사체의 농도를 분석한다. 모델-의존적 연구와 모델-비의존적 연구 모두 혈중농도-시간곡선하면적 (Area Under the Curve, AUC), 최고혈중농도 (Concentration at the maximum, Cmax), 클리어런스, 분포용적, 반감기 등의 약동학적 파라미터와 같은 약동학적 평가를 확립하는데 사용될 수 있다. 데이터는 보통 관련 측정 및/또는 파라미터와 개인간 편차를 이용하여 표현한다. 이러한 연구에서는 편차의 타당한 평가가 가능한 충분한 수의 피험자를 포함하는 것이 중요하다. 단회투여에서 또는 반복투여 후 약물을 반복적으로 투여함으로써 약동학 파라미터의 개인간 편차에 대한 이해를 얻을 수도 있다.

나. 집단 약동학 연구 (population pharmacokinetic approach)

많은 소아연구에서 바람직한 대체 연구법은 집단 약동학 연구이다. 이 연구는 일반 약동학 연구에서 약동학 측정 및/또는 파라미터를 결정하는데 사용되는 것보다 큰 집단으로부터 간격을 넓혀 채혈한다. 집단 약동학 연구는 일반적으로 약물을 치료요법으로 투여하는 환자에게 사용된다. 소아집단에서 집단 약동학 연구의 또다른 장점은 채혈이 어려운 상황에서 채혈을 통상적인 임상 방문 동안에 수행하고 다른 혈액 및 뇨 채취와 함께 하면서, 때때로 환자당 2 ～ 4회 이하로 채혈빈도를 낮추는 것이 가능하다는 점이다. 상대적으로 많은 수의 환자를 연구하고 샘플을 하루 중 다양한 시간에 정해진 환자에게서 반복적으로 채취하므로 집단 약동학 연구가 적절히 디자인된다면 개인간 및 개인내 편차의 평가 뿐 아니라 집단 및 개인 평균의 평가가 가능하다. 약력학적 지표는 혈액 및/또는 뇨 샘플을 채취 시에도 측정이 가능하여 집단 약동학 연구는 유효성 및 독성의 농도-반응 관계에 대한 이해를 제공할 수 있다.

집단 약동학 연구를 위한 특별한 고려사항에는 다음과 같은 것이 포함된다.

￭ 연구집단, 피험자수, 연령분포는 하나의 연구 또는 여러개의 연구이든 간에 그 의약품이 의도하는 전 소아연령군에 대한 정보를 제공하기에 적절하여야 한다.

￭ 의약품의 약물동태에 영향을 미치는 다른 요인들이 연구된다면 (예. 병용처방 또는 질병의 유무), 그 요인을 가지고 있거나 가지고 있지 않은 적절한 수의 피험자를 연구에 포함시켜야 한다.

￭ 시료 채취 계획은 최소한의 샘플을 사용하여 최대한의 정보를 얻을 수 있도록 신중하게 계획되어야 한다.

￭ 이전의 성인 또는 소아의 경험으로부터 얻은 의약품의 약물동태에 대한 지식은 채취 계획을 수립하는데 사용되어야 한다.

5.1.3. 시료수집

약동학 연구는 안전성에 특히 긴밀한 주의를 기울이면서 소아집단에서 수행되어야 한다. 채혈량 및 채혈빈도는 소아연구에서 일반적으로 중요하다. 소아 연구에서 채취 혈액량은 최소로 해야 한다. 혈액채취량은 프로토콜에 명시해야 한다. 임상시험심사위원회(IRB)는 연구목적으로 채취되는 최대 혈액량 (보통 전체 총혈액량에 대한 용량(mL/kg) 또는 백분율(%)로 표기)을 검토해야 한다. 혈액 시료는 직접적인 정맥천자를 통해 얻거나 정맥내 카테터를 이용하여 채취할 수 있다. 반복적인 정맥천자는 천자부위의 통증 및 멍을 야기하므로 정맥내 카테터를 고려해야 한다. 소아집단에서 채혈의 어려움으로 인해 샘플채취의 최적 시간을 위한 특별한 방법들이 유용할 수 있다. 채혈량 및 채혈빈도는 미량 약물분석방법을 사용하고 채혈 간격을 넓혀 상대적으로 감소시킬 수 있다. 이러한 경우는 특히 신생아를 연구할 때 관련된다. 최신 분석 방법은 미량의 시료로도 약물 농도 측정을 가능케 하지만, 만약 시료량이 이상(異常) 결과들을 재분석하기에 부족하다면 결과의 질에 영향을 미칠 수 있다. 혈액 시료는 순환혈류로부터 채취해야 하고, 시료채취 시간, 적절한 시료운반과 보관, 시료취급기술이 적절하게 문서화되어야 한다. 뇌척수액 (CSF) 또는 기관지액과 같은 체액 채취는 침습적 방법이므로 임상적으로 필요한 경우에만 사용해야 한다. 혈액 및/또는 혈장농도와의 상관성이 증명되어 있다면 뇨 및 타액 채취와 같은 비침습적 시료채취 방법이 충분할 수 있다.

미 국립보건원에서는 임상연구 목적으로 채취하는 혈액량은 6주간 최대 총 7 mL/kg (또한 총 450mL)를 넘지 않고, 1회 채혈 시 최대 3 mL/kg를 넘지 않으며, 반복 정맥채혈의 경우 1일 7 mL/kg를 넘지 않도록 권장하고 있다.

혈액 채취량을 최소화하거나 정맥천자수를 줄이기 위한 방법을 아래에 정리하였다.

￭ 채취 혈액량을 줄일 수 있는 미변화체 및 대사체의 고감도 분석법

￭ 약동학 분석 및 실험실적 안전성시험 (혈구수, 임상화학검사)을 위해 미량 혈액으로 시험한 경험이 있는 실험실

￭ 일상혈액샘플을 약동학 분석을 위한 시료로서 동시에 사용

￭ 스트레스 최소화를 위한 내재 카테터 (indwelling catheter)의 사용

￭ 집단약물동태학 및 각 환자로부터 얻는 샘플수를 최소화하는 가장 적절한 채취 간격을 고려한 혈액 채취법 사용

방법 예 >

① 전체 집단 혈중농도-시간곡선하면적 (AUC)에서 각 환자당 미리 정해진 시간의 2 ～ 4회로 채혈간격을 넓힌 혈액 채취

② 성인 결과 모델로부터 얻어진 가장 유용한 샘플링 시점을 이용한 집단약동학 분석

5.1.4. 시료 분석

약물과 그 대사체들을 분석대상인 체액에서 정량할 때 사용되는 분석방법은 정확성, 정밀성, 민감성, 특이성 및 재현성을 가지고 있어야 한다. 이상적으로 그 방법은 상대적으로 신속하고, 적용하기 쉽고, 미량 시료를 사용해야 한다. 단백결합연구는 중요하다고 생각될 경우 수행할 수 있다.

5.1.5. 공변량 분석

키, 몸무게, 체표면적, 신생아의 재태기간 및 출생시 몸무게, 약물의 소실을 담당하는 기관의 기능을 반영하는 관련 실험실적 검사 등과 같은 공변량이 각 피험자로부터 보통 얻어진다. 병용제제 및 최근 약물요법도 기록되어야 하고 이러한 파라미터와 대상 약물의 약물동태간의 관계가 적절한 통계기술 및 연구디자인을 사용하여 검토되어야 한다.

5.1.6. 자료 분석

소아의 집단 약동학 연구의 일반적인 목적은 소아용량을 성인에게 관찰된 전신노출 측정값 및/또는 파라미터에 상응하는 양으로 조절하기 위한 것이다. 관심있는 약동학적 측정값 및/또는 파라미터의 로그변환한 평균값을 비교하여 결론을 내릴 수 있다. 경우에 따라 적절한 통계법을 이용한 상관성이 성장, 성숙 및 다른 공변량에 의한 약동학적 측정값 및/또는 파라미터들의 변화를 정의하는데 유용할 수 있다.

5. 2. 유효성 평가

연구디자인의 원리, 통계 고려사항 및 대조군의 선정 등은 ICH E6, E9 및 E10의 내용이 소아 유효성 시험에도 일반적으로 적용되나, 소아연구 고유의 몇가지 특징이 있다. 성인 결과로부터 얻은 유효성을 소아환자에게 추정하거나 고연령 소아로부터 얻은 유효성을 더 어린 소아에게 추정하는 것은 5.항 전반부에서 설명하였다. 유효성시험을 수행할 때, 해당회사는 특정연령 및 서브그룹에 대해 다른 평가지표를 개발, 검증 및 적용하는 것을 원할 수 있다. 통증과 같은 주관적인 증상의 측정은 연령이 다른 환자에 대해 다른 평가방법을 요구한다. 만성질환을 가진 소아환자에게서 의약품에 대한 반응은 질병의 기간 및 그 만성적 효과 뿐 아니라 환자의 발달단계에 따라 환자간에 다양할 수 있다. 조산아 및 신생아의 많은 질병은 특이적이거나 고연령 소아환자의 유효성으로부터 추정하는 것을 배제하는 고유한 현상들을 가지고 있어 결과 평가를 위한 새로운 방법이 요구된다.

5. 3. 안전성 평가

유해사례 보고에 대해 설명한 ICH E2 및 E6가 소아연구에도 적용될 수 있다. 연령에 맞는 정상 실험실 검사치 및 임상검사가 유해사례 보고시 사용되어야 한다. 투약사고에서도 안전성 및 약동학 정보를 얻을 수 있고, 용량 의존적인 부작용의 이해를 극대화시키는 기회가 될 수 있다.

의약품은 신체적, 인지적 성장과 발달에 영향을 줄 수 있고, 유해사례 양상은 소아환자에게 다를 수 있다. 발달 중에 있는 소아는 성숙한 성인기관과 다르게 반응할 수 있기 때문에 소아환자에게서 나타나는 몇몇 유해사례와 약물상호반응은 성인연구에서 나타나지 않을 수 있다. 또한 성장 및 발달의 동적인 과정으로 인해 유해사례가 급성으로 나타나지 않고 성장 및 성숙의 후기 단계에서 나타날 수 있다. 환자가 만성치료를 받는 동안 또는 치료후 기간 동안의 장기연구 또는 시판 후 약물감시 자료는 골격, 행동, 인지, 성, 면역 성숙 및 발달에 미치는 영향을 평가하기 위해 필요할 수 있다.

5. 4. 시판 후 정보

보통 소아에 대한 정보는 시판 승인 시점에는 한계가 있다. 따라서, 시판 후 약물감시가 특히 중요하다. 몇몇 경우에는 장기추적연구가 특정 처방이 소아환자의 성장 및 발달에 미치는 영향을 평가하는데 중요하다. 시판 후 약물감시 및/또는 장기추적연구는 소아집단내의 서브그룹을 위한 안전성 및/또는 유효성 정보를 제공하거나, 전체 소아집단을 위한 추가정보를 제공할 수 있다.

6. 소아 연구에서의 윤리적 고려사항

소아집단은 취약한 집단이므로, 소아연구 참여자의 권익을 보호하고 심각한 위험성으로부터 보호하기 위해 특별한 평가가 필요하다.

나머지 소아집단 뿐 아니라 임상연구에 참여한 피험자의 이익을 위해 임상시험은 품질 보장 및 결과 해석이 가능하도록 적절히 디자인되어야 한다. 또한 임상시험 참여자는 비치료적 임상시험과 같은 ICH E6에서 논의된 특수상황 하를 제외하고는 임상시험으로부터 이익을 얻을 수 있어야 한다.

6. 1. 시험자 (Investigator)

시험자의 자격과 윤리 준수는 소아보호를 위한 가장 중요한 보장수단이다. 시험자는 소아연구와 관계되는 발달 및 윤리적 문제를 이해해야 한다. 시험자는 피험자로서 소아를 모집하기 전에 연구대상 의약품의 유효성 및 안전성에 대한 가능한 한 많은 자료를 모집하기 위해 노력하여야 한다.

시험자는 모든 참여자의 기분을 평가하기 위해 모든 노력을 기울여야 하고, 소아의 두려움과 근심을 이해하기 위해 노력해야 한다. 시험자는 임상계획 및 절차에 대한 두려움을 낮추기 위해 피험자와 그 부모에게 효과적인 전달자가 되어야 한다. 이러한 고려는 소아 및 그 부모가 그들의 감정과 두려움과 자발적으로 소통하지 못하거나 꺼려할 수 있기 때문에 중요하다. 시험자는 부모나 소아의 이익을 위하는 다른 개인들의 태도와 욕구를 이해하기 위해 노력하여야 한다.

시험자는 선입견 또는 개인관심사로부터 자유로울 수는 없으나, 연구디자인과 시험수행 또는 결과 발표 및 결론에 영향을 미치는 선입견을 배제하기 위해 노력하여야 한다. 시험자는 연구 참여시 위험성 및 유익성의 균형잡힌 시각을 가져야 한다.

시험자는 과학적 오류수행에 대해 주의깊게 조심해야 한다. 시험자가 시험을 왜곡시키고 계획으로부터 벗어나게 하거나 결과 해석에 오류를 범하는 개인적 선입견을 알고도 용납했을 때는 시험에 참여한 환자를 불필요한 위험에 놓이게 할 뿐 아니라 잘못된 결과보고서에 의해 치료에 영향을 받은 다른 소아를 위험에 놓이게 하는 것이다.

6. 2. 임상시험심사위원회 (Institutional Review Board, IRB)

임상시험심사위원회의 역할은 피험자의 보호를 위해 중요하다. 소아집단을 포함하는 임상시험계획을 검토할 때는 임상시험심사위원회에 의해 자문요청 받은 소아 윤리, 임상 및 정신적인 문제에 학식이 있는 임상시험심사위원회 구성원 또는 전문가가 있어야 한다.

6. 3. 피험자 모집

피험자 모집은 부모 및 법적 보호자 또는 참여자에게 부적절한 권유 없이 이루어져야 한다. 보상 및 금전적 대가 지급은 소아임상시험의 내용 중 언급되어야 한다. 보상은 임상시험심사위원회에 의해서 검토되어야 한다.

소아를 대상으로 연구를 수행할 때는 특별히 피험자 선정을 제한해야 할 타당한 이유가 없는 한 그 지역, 국가의 인구학적 특성과 연구하고자 하는 질병을 대표하는 피험자를 포함하여야 한다.

6. 4. 피험자 동의

보통 소아 피험자는 동의가 법적으로 불가능하므로 소아 임상 피험자는 부모 및 법적 보호자에게 임상 참여에 대한 책임이 부여되어 있다. 동의서는 해당 법 및 규정에 따라 법적인 보호자로부터 받아야 한다. 모든 임상참여자는 이해할 수 있는 언어와 용어로 씌여진 임상에 대한 가능한한 모든 정보를 제공받아야 한다. 연구의 목적, 위험성 및 유익성이 소아 피험자의 지적 연령에 적절한 수준으로 설명되어야 한다. 가능한 상황이라면 소아 피험자는 연구참여에 동의해야 한다 (임상시험심사위원회에 의해 결정되거나 지역법에 의한 동의 연령자). 적절한 지적성숙도를 가진 참여자는 독립적인 동의서 양식에 자필로 서명하고 날짜를 기재하여야 한다. 동의는 연구 피험자에 의해 확인되어야 하고 지적 연령이 만 7세 또는 그 이상되는 모든 소아로부터 일반적으로 받아야 한다. 어떠한 경우에든 피험자는 임상시험 참여를 거부하거나 임상시험 도중 언제라도 중도에 참여를 포기할 수 있는 권리를 가지고 있음을 알려주어야 한다. 자신의 불편함을 분명히 말할 수 없는 소아 피험자에게는 과도한 스트레스의 징후에 주의를 기울여야 한다. 피험자의 임상시험 참여포기 의사는 존중되어야 함에도 불구하고, 연구자와 부모 또는 법적 보호자의 의견으로는 소아환자의 복지가 시험 참여포기에 의해 위태로와지는 심각하거나 생명을 위협하는 질환을 위한 치료학적 연구의 경우가 있을 수 있다. 이러한 경우 부모 혹은 법적 보호자의 지속적인 동의가 참여를 유지하는데 충분하다. 법적으로 부권에서 독립한 미성년 (예. 결혼, 사법판결)은 자발적인 동의를 할 수 있다.

상대적으로 덜 취약하고, 동의가능한 집단에서 얻을 수 있는 정보를 더 취약한 집단 또는 환자가 독립적인 동의를 할 수 없는 집단에서 얻어서는 안된다. 장애가 있거나 시설에 수용된 소아집단을 대상으로 한 연구는 이러한 집단에서 주로 또는 국한적으로 발견되는 질환이나 상태 또는 이러한 소아환자에서의 질환이나 상태가 의약품의 성질이나 약력학적 효과를 변화시킬 것으로 예상되는 경우에만 한정해야 한다.

6. 5. 유익성 및 위험성 평가

소아연구는 소아 개인에게 잠재적인 유익성을 가지거나 일반화된 지식을 제공하거나 잠재적 유익성이 잠재적인 위험성을 넘어서는 경우 윤리적으로 허용가능한 것으로 여겨진다. 유익성은 광범위하게 해석된다. 유익성의 평가는 질병과정이나 생물학적 기능에 대한 이해, 피험자 개인의 이익을 위한 새로운 치료법의 제공, 본인이 소아 질환 또는 소아 생태에 대한 연구에 이바지했다는 개인 인지의 중요성을 고려하여야 한다. 또한 치료상태의 심각성과 연구계획의 위험성이 고려되어야 한다. 연구에 참여한 소아 및 일반 소아에게 명백한 유익성이 없을 것으로 예상되는 연구는 수반하는 위험의 극소성에 상관없이 수행해서는 안된다.

계획한 연구의 고유한 위험성은 최대한 광범위하게 평가되어야 한다. 이러한 위험은 이전의 동물시험 및 임상연구 또는 임상경험으로부터 관찰된 알려진 결과 및 예상 결과와 연구 절차 자체의 위험을 포함하여야 한다. 해당의약품 또는 절차가 이전의 연구에서 확인되지 않은 이상반응을 야기할 수 있는지를 인지해야 한다.

소아를 대상으로 수행된 연구는 성인을 대상으로 하는 연구를 고려할 때 일반적으로 고려하지 않는 것들을 포함한 모든 잠재적 위험성을 자세히 조사하여야 한다. 이러한 위험성은 불편, 성가심, 통증, 놀람 및 부모나 익숙한 환경으로부터의 분리, 성장이나 기관발달의 효과, 생체시료의 크기나 양 등을 포함한다.

6. 6. 위험성 최소화

임상연구가 치료의 가치를 입증하거나 반증하는데 매우 중요하거나, 심지어 전체에 이익이 되는 경우라 하더라도 피험자는 시험에 참여한 결과로서 장해를 입어서는 안된다. 알려진 위험을 예측하고 감소시키기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 시험자는 임상시험 시작 전에 그 의약품의 모든 관련된 비임상 및 임상시 나타난 독성에 대해 완벽하게 인지하고 있어야 한다. 소아임상연구의 위험을 최소화하기 위해 시험자는 적절한 교육을 받고 소아 연구에 경험을 가지고 있어 소아에게 나타날 수 있는 이상반응을 평가하고 관리할 수 있어야 한다.

연구 디자인면에서는 좋은 디자인이어야 함과 동시에 피험자 수와 절차를 간소화하기 위한 노력이 필요하다. 예상치 못한 위험요소를 인지하였을 때, 연구를 신속히 중단할 수 있는 장치가 필요하다.

6. 7. 스트레스 최소화

반복적인 침습적 방법은 고통스럽고 두려움을 준다. 소아환자 치료에 경험이 있는 시험자가 연구를 디자인하여 수행하면 불편을 최소화할 수 있다. 위험성과 두려움은 연구수행시 침습적인 방법의 종류와 수를 제한하거나 생물학적 효과를 모니터링할 수 있는 비침습적이고 안전한 방법의 진보 또는 개발, 그리고 연구절차에 대한 피험자의 완전한 준비 및 이해를 통해 감소될 수 있다. 과학적으로 유효한 정보제공이 가능한 가장 최소한의 비침습적 방법을 사용하기 위해 노력해야 한다.

프로토콜 및 연구는 성인 프로토콜의 단순 재검토가 아니라 특별히 소아집단을 위해 고안되어야 하고, 임상시험심사위원회에 의해 승인되어야 한다.

임상연구에서 환자의 경험이 긍정적이도록 하고, 불편과 스트레스를 최소화하기 위한 실제적인 고려사항은 다음과 같은 것이 있다.

￭ 소아 환자를 상대하고 그 연령에 맞는 요구에 부응할 수 있는 식견 있고 숙련된 연구자

￭ 연령에 맞는 가구, 놀이 기구, 활동 및 음식의 구비

￭ 피험자가 보통 치료받는 병원과 같은 친숙한 환경에서의 연구 진행

￭ 불편을 최소화하기 위한 방안

예> ① 정맥 카테터 삽입시 국소 마취

② 반복되는 정맥천자보다는 내재 카테터를 이용

③ 통상적인 임상샘플 채취시 프로토콜에 명시된 혈액샘플을 채취

임상시험심사위원회는 시간이 경과함에 따라 내재카테터가 작동하지 않을 때, 프로토콜상의 혈액샘플을 얻기 위해 얼마나 많은 정맥천자를 허용할지를 고려해야 한다. 연구절차를 거부할 수 있는 피험자의 권리는 6.4 피험자 동의 부분에서 언급한 예외를 제외하고는 늘 존중되어야 한다.

[부록 1] 소아 임상시험계획 평가 목록표

본 평가목록은 임상승인평가를 위한 필수자료가 아닌 주요 평가고려사항에 대한 자율적인 체크리스트로 제시하였다.

평가시 주요 고려항목	타당성 (○/×)	평가의견 기재
소아연구에 대한 타당성 1. 소아연구를 필요로 하는 과학적 문제를 명확히 도출하였는지 여부 2. 소아를 연구에 포함시킴으로서만 과학적 의문이 해결될 수 있는지 여부 과학적 근거 / 공중보건
3. 성인과 소아사용을 위한 충분한 물리화학적 성질에 대한 자료
4. 성인과 목적하는 소아 집단 사용을 위한 충분한 비임상시험
5. 성인집단의 이전 사용경험
6. 해당 질환을 가진 소아 정보 : 병력 평가, 역학, 발생률, 유병률, 성비, 발생연령, 가능한 경우 지역적 및 인종적 분포
7. 연구하고자하는 질환을 가진 소아환자 수 : 가능한 경우 질병상태의 세부 분류에 따른 환자 수
8. 승인 및/또는 off-label로 사용되는 다른 치료법
9. 처방 1) 용량 ․ 연령 만이 아닌 체중에 의한 용량 (mg/kg 또는 체표면당 용량) 고려, 가능한한 초기용량 고려 ․ 용법용량에 사용되는 체중범위의 양극단 체중에서의 최소 및 최대용량 확인 2) 제형 : 예. 현탁제, 액제, 정제, 캡슐제 등 ․ 제형에 따른 복용편이성 및 PK의 차이 유무 3) 투여경로 : 예. 경구, 비강스프레이, 국소 패취 등 ․ 투여경로와 소아환자의 사용편이성 연구디자인
10. 소아연구에 대한 신청계획, 변경 및 변경요청의 타당성 검토 11. 신청서(변경 포함) 검토
12. 계획서 기술 ․ 선정/제외기준 ․ 대조군 선정 ․ 병용처방 ․ 시험기간 ․ 평가변수 ․ 시험 후 평가기간 ․ 총채혈량
13. 임상시험의 적절한 관리 (예. 소아 전문가 의견)
14. 안전성 모니터링 실험실 검사 1) 채혈 - 채혈량 : 체중군 또는 연령군에 의한 채혈량 - 채혈빈도 : 실험실 모니터링 일정 15. 안전성 1) 중대한 이상반응 및 예상하지 못한 이상반응 2) 기타 유의한 정보 (소아에게 체계적으로 연구되지 못한 알려진 안전성 문제) : 빈도 및 정도, 문헌, 다른 연구, 성인자료 - 잠재적인 안전성 위험 : 시판후 조사 시 평가될 문제를 고려 윤리적 고려
16. 동의서 평가 : 읽기능력 고려 1) 동의절차 2) 부모 또는 법적보호자의 동의 17. 보상 1) 보상자 : 부모 또는 피험자 2) 보상정도 3) 보상일정 18. 연구관련 피해보상 19. 임상시험심의위원회 구성 (예. 소아 전문가) 20. 자료모니터링위원회 구성 (예. 소아 전문가)